鉴于检查点抑制剂在egfr突变的nsclc中缺乏疗效，我们试图描述与egfrtki耐药相关的免疫环境，最初根据“t细胞炎症基因表达谱”(gep)特征对肿瘤进行分层。
然后，我们使用了一种已发表的计算方法(teder；ref)进一步阐明与tki耐药相关的浸润免疫细胞亚群。这表明，与免疫t790m+肿瘤相比，免疫t790m?中mdscs的推测水平更高(p=，t检验)，而tamm2的水平更低(p=，t检验)。免疫t790m?中pd-l1、foxp3和ido的表达也显著高于免疫t790m+肿瘤(图3b，pd-l1和foxp3多重免疫荧光染色见附图s15b和s15c)。接下来，我们调查了耐药时的免疫表型是否与之前1g/2gtki的持续时间有关。有趣的是，免疫t790m?肿瘤的总ttp最短(图3c)，其中一半(5/10名患者
)的总ttp小于3个月。相反，免疫t790m+肿瘤的总生存期最长(中位个月；范围月至月)，与免疫冷藏t790m+肿瘤相比(中位月；范围月至13月；心率；p=；95%月~月；p=；图3c)。meta分析强调单剂免疫检查点抑制剂在egfr突变的非小细胞肺癌(59例)、7/8(88%，4/8热、2/8冷、2/8未知)患者中缺乏疗效，这与meta分析一致(补充表s5)。然而，一名免疫t790m+患者(a096)在临床试验中接受了nivolumab-ipilimumab免疫检查点抑制剂的联合治疗(60例)，并获得了个月的稳定病情。综上所述，我们的数据提示炎性趋化因子的潜在作用，例如，cxcl9-可能由mdscs驱动-在介导t790m?tki耐药中发挥作用。此外，我们的数据突出了gep“热”肿瘤中tme成分的显著异质性，说明需要更详细地询问免疫环境以描绘特定的免疫靶点。
虽然第三代egfrtkis越来越多地被采用在一线环境中，但这种临床实践在一定程度上是由于无法预测单个患者的耐药轨迹。在确定了与不同egfrtki抵抗状态相关的新的分子特征(3q扩增、转录亚型、腺癌谱系标记丢失和炎症的tme)后，我们试图建立一个模型来预测t790m的出现。我们推测，这些基因组、染色体水平和转录特征可能存在于基线水平，也可能代表在治疗过程中获得的变化(图4a)。为了进一步探讨这一点，我们确定了在1g/2gtki治疗开始之前可能存在的三个躯干特征：egfr外显