对59例egfr突变的晚期nsclc患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1g/2gtki上经历过pd。在38例(63%)患者中检测到egfrt790m。1g/2gtki的中位ttp为个月(范围为-个月)，t790m?组和t790m+组分别为月和个月(hr，;95%ci，-;p=;补充图s5)。在t790m+和t790m?组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的egfrtki(%%，p=)、以前使用过化疗(76%%，p=，检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天天，p=)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(a450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(a092)在基线和耐药后都观察到了。
t790m+和t790m?疾病状态的基因组图谱
我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除egfrt790m外）与38例晚期egfr突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（wes数据）的患病率差异。tp53snv改变在tki耐药人群（63%）中比治疗初期人群（45%）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中tert和编码于14q22的三个基因（ptgdr、sav1和sos2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较t790m+和t790m?，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗tki的样品。5例（8%）患者出现met改变，主要发生在t790m?患者队列。在一名患者（a056）中，检测到导致met外显子14跳跃（metex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过rnaseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（egfr突变缺失）和12q扩增（包含mdm2和cdk4，通常用metex14扩增）。同样，我们没有在另一名t790m?患者中检测到原发性外显子19缺失/l858r突变（a058），表明失去激活egfr突变是获得性耐药真正罕见的机制。pik3ca突变（n=10，17%）和her2扩增（n=4，7%）是常见的，但基于t790m状态没有差异（分别为p=和p=），尽管耐药肿瘤中pik3ca改变的频率（17%）总体上高于晚期治疗未经egfr突变肿瘤的患者（5%，p=）。在pik3ca突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=5/7），并且由clinvar注释为