可能致病的（n=6/7）综上所述，这表明pi3k信号在介导tki抵抗中的作用独立于t790m状态。鉴于keap1和nfe2l2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何nfe2l2突变，我们只在t790m+肿瘤（a449）中检测到一个keap1突变。
tp53改变是在大约一半的egfr突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与t790m+患者相比，t790m?患者tp53基因突变显著丰富(86%%，p=)，其中大部分(n=36/37，97%)为早期克隆事件(n=36/37，97%)，与t790m+患者相比差异有显著性(p=)。此外，mdm2和yeats4扩增在t790m+患者中更为常见，且与tp53突变互斥(p=)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控tp53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的ttp越短(hr，；95%ci，-；p=；补充图s8a)。特别是，并发的rb1/tp53改变(n=5)与t790m状态无关的ttp密切相关，与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现，wgd是常见的，与治疗初期egfr突变肿瘤中观察到的比率(88%%)相当。然而，在7名(12%)没有wgd的患者中，所有人都是t790m+(嵌入图像测试，p=)，并且有egfr外显子19的缺失，这表明wgd的缺失预示着t790m+耐药疾病的出现。在t790m+和t790m?肿瘤之间，基因组不稳定指数(gii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没
有发现tp53共突变与gii增加相关。t790m?患者的肿瘤突变负荷高于t790m+患者(tmb中位数为个突变/mb，p=，图1c；补充图1c、s9a)，可能是由于t790m?队列中的吸烟者数量较多
接下来，我们检查了t790m?患者3q23(包含pik3cb、mras和foxl2等基因)和t790m+患者14q21(包含foxa1和nkx2-1)与t790m状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图s10)。值得注意的是，3qarm扩增在t790m?组(57%)高于t790m+组(13%)，并且是唯一有统计学意义的arm水平事件(图1e，embeddedimage-testp≤)。我们证实了染色体3q基因(包括sox2)在3q臂增加的患者中有较高的表