【临床数据】
egfr-kdd已经在没有任何额外egfr突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，egfr-kdd对靶向egfri具有敏感性。在baik等人提交的一份病例报告中，一名携带egfr-kdd的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有egfr-kdd的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到egfr-kdd的扩增--这暗示通过扩增egfr-kdd增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注egfr-kdd对靶向治疗的临床结果，wang等人回顾了10，759名接受ngs治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名egfr-kdd阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的egfri治疗无效，并经历了疾病进展，pfs短于3个月。其余3名患者要么对egfri有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，egfr-kdd突变是egfri的靶点。此外，在egfri治疗后egfr-kdd肿瘤标本的活检组织中，报告了t790m突变和egfr-kdd扩增，这表明与经典egfr突变对靶向治疗的耐药机制相同。
图片【复合突变】
【临床前数据】
kohsaka等人对一组nsclc样本进行egfr外显子测序。报道g719x突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的e709x突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。dropletdigitalpcr(ddpcr)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。kohsaka等人描述了在nih-3t3和ba/f3细胞模型中，l858r、g719a、g719c或ex19del单独或联合反式或顺式