县属北平布政使司；洪武三年（1371年），因水涝，高阳县城从旧城迁至现址丰家口（一说丰家裕，为运河渡口，在今高阳县圈头的西北面，高阳的东街一带） 。洪武八年（1375）省入蠡县，十三年（1380）复置。明景泰年间，山东人鲁能知高阳县事，甫上任便缉捕盗贼，修桥筑堤，修建庙学，并于1460年修筑高阳城池，置四门，南城沾化门，北城迎恩门，东城东作门，西城西成门。天启四年（1624）高阳共有98个自然村，编为91个乡，设11社3屯。
清朝雍正二年（1724），高阳改属保定府。据清雍正八年（1730）《高阳县志》载，当时高阳县域东北部扩至今安新刘李庄，东南辖今任丘县的培里及河间县的龙关，西临清苑县东王庄。光绪十年（1884），王家坨（今莘桥东部）和任丘的白洋等四个村划归高阳，清苑县的王家庄也归属高阳。
民国时期，1913年，高阳县属范阳道（次年改称保定道）；1928年直属河北省；1937年属河北省第六督察区。1937年抗日战争爆发后，高阳先后属抗日民主政府冀中区、冀中四专区、十专区、九专区、七专区、九专区和保定专区。1948年，在高阳县设高阳市，下辖县城四街关及代家庄、南沙窝和北沙窝。
新中国成立后，高阳先后属河北省保定专区、保定地区和保定市。1958年蠡县并入；1960年改属保定市；1961年复属保定专区；1962年蠡县析出，高阳县恢复原制。1994年保定地、市合并，高阳县属保定市，至此，高阳县的行政区划基本稳定下来。
在漫长的历史进程中，高阳县历代名人辈出。明清重臣孙承宗，作为明末军事战略家，曾以大学士身份督师蓟辽，修筑关宁锦防线，多次击退清军进攻，为保卫明朝边疆立下赫赫战功；李鸿藻，在同治、光绪两朝为官，历任军机大臣、总理各国事务衙门大臣等要职，对晚清政治有着重要影响。留法勤工俭学首倡者李石曾，于1917年在布里村创办留法工艺学校，使高阳成为留法勤工俭学发祥地，众多有志青年从这里走出国门，寻求救国救民之路。共产党早期领导人王锡疆、杨景山，为革命事业奉献出自己的青春与热血，他们的英勇事迹激励着一代又一代高阳人。抗日名将佟麟阁，在七七事变中，率部奋勇抵抗日军侵略，以身殉国，展现出了崇高的爱国精神和民族气节。
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高阳的戏曲文化同样源远流长，是北方昆曲的发源地。这里孕育出